Húgyhólyagrák genetikai heterogenitása.
Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézete - kopper korb1. Természetesen ezt a hatalmas és rohamosan növekvő területet egy ilyen rövid áttekintés csak kiragadott példákon keresztül tudja bemutatni.
Kopper, A daganatok terjedéséről, progressziójáról e folyóiratban külön lesz szó. A szerkezetben bekövetkező változások alatt azt értem, amikor a DNS-t felépítő elemek "károsodnak" mutáció - ennek különböző formái: például pont, misszenz, nonszenz, illetve amplifikáció, deléció, transzlokáció miattkövetkezményesen károsodik természetesen a funkció is eltekintve például olyan kivételektől, mint amikor a pontmutáció nem vezet aminosavcseréhez.
A génfunkciót emellett a génekről történő átíródás szabályozásának zavarai is befolyásolhatják, mint például a promoter régió metiláltságának, a hisztonok húgyhólyagrák genetikai heterogenitása vagy a DNS hosszának változása például a telomerázok aktivitásának eredményeként. A génhibák lehetnek veleszületettek vagy szerzettek.
Utóbbiak között fizikai, kémiai és biológiai tényezők által okozottakat egyaránt találhatunk, amelyek közösek abban, hogy közvetve vagy közvetlenül a DNS-t károsítják.
A daganatok keletkezése és növekedése során elsősorban azok a szabályozási elemek gének és géntermékek, azaz fehérjék "romlanak el", amelyek a sejtek túlélését és ezen belül szaporodását, valamint a sejtek halálát a "programozottat", az apoptózist befolyásolják. Előbbi támogatása és utóbbi gátlása együttesen a sejtek felhalmozódásához vezet. Ez önmagában nem daganatra specifikus jelenség, hiszen az antigénre reagálva az antitesteket termelő B-sejtek is felhalmozódnak, vagy a regenerációnál is fokozott a sejtek keletkezése, azonban ezek igen szabályozottan történnek.
Genetika és genomika | Digitális Tankönyvtár, Húgyhólyagrák genetikai heterogenitása
Ha nem, akkor különböző betegségekkel, például autoimmun kórképekkel találkozunk, nem beszélve a daganatokról. Daganatok esetében a sejtek felhalmozódásának hátterében - a növekedéssel párhuzamosan egyre fokozottabban - olyan szabályozási zavarokat találunk, amelyek a daganatsejteket egyre inkább függetlenítik a környezetüktől a daganatok autonómmá válnak. Ennek hátterében az áll, hogy a kezdeti kritikus génhibák újabbak keletkezését segítik elő, az újabb és újabb leánysejtek génhibáikat, és ennek eredményeként biológiai viselkedésüket tekintve is eltér het nek egymástól.
Az így kialakuló heterogenitás az alapja annak, hogy a daganatsejtek között majdnem mindig találhatók olyanok, amelyek adott környezetben beleértve az idegen helyen történő áttétképzést vagy a terápia károsító hatásait is a leginkább életképesek.
Ez a szelekciós képesség a daganatokkal szembeni küzdelem egyik legfontosabb gátló tényezője. Jól ismert, hogy ugyanolyan károsításra a különböző sejtek és szövetek eltérően reagálnak.
Személyre szabott, célzott daganatterápiák Személyre szabott, célzott daganatterápiák A daganatok egy jelentős része sebészeti úton nem, vagy csak részben távolítható el, ezért kell a szervezetben esetlegesen megmaradó és áttétet képző rákos sejteket osztódásukban és továbbterjedésükben gátolni.
Így például az ionizáló sugárzás főként, de nem kizárólagosan, leukémia kialakulásához vezet. De eltérések tapasztalhatók különböző egyének között is, hiszen például a dohányosoknak kb. Fel kell tételeznünk, hogy a génhibák kialakulását számos, genetikai szinten is hajlamosító tényező befolyásolja.
Ezek közé tartoznak például az ún. Különböző sejtekben vagy egyénekben ez az aktivitás igen eltérő lehet, aminek az az eredménye, hogy a karcinogének vagy gyógyszerek sejten belüli koncentrációja, következésképpen károsító vagy "gyógyító" hatásuk az idézőjel oka: a kemoterápiás szerek elsősorban sejtpusztulást próbálnak előidézni is eltérő. Azt is tudjuk, hogy a szervezetbe, majd a sejtekbe kerülő anyagoknak igen sok esetben át kell alakulniuk, metabolizálódniuk kell ahhoz, hogy biológiai hatásukat kifejtsék.
Ilyen biológiai hatás például a húgyhólyagrák genetikai heterogenitása levő karcinogének többségénél a DNS-hez való kötődés addukt képződés. Ha ezt csak átalakítás után tudják megtenni, azaz az igazi károsító anyag az anyagcseretermék, akkor az ennek képződéséért felelős enzimrendszer aktivitása meghatározó tényező lehet. Mind a multidrog-rezisztenciáért, mind a metabolizáló enzimeket kódoló génekben egyénenkénti eltéréseket, polimorfizmust találtak.
Génhibák észlelésekor olyan szabályozás lép életbe például a p53 hatásáraamely a proliferációra elkötelezett sejtet megállítja a sejtciklusban, azért, hogy a javító enzimek a hibát el tudják távolítani.
Ha ez nem sikerül, akkor aktiválódik az apoptózis program, hiszen azt mindenképpen meg kell akadályozni, hogy a génhiba átkerüljön a leánysejtekbe.
Ez egyben példa arra is, hogy a sejtosztódás és a sejthalál szabályozása szorosan összefügg. A daganatok kialakulása szempontjából érthető, hogy a javítórendszer veleszületett vagy szerzett zavara, működésének elégtelensége igen megkönnyíti a génhibák tartóssá válását, felhalmozódását, amelyek a normális szabályozás összeomlásához vezethetnek. A javítórendszer elégtelensége instabillá teszi a genomot genetikai instabilitásamely azt jelenti, hogy újabb génhibák könnyebben jönnek létre, illetve őrzi meg őket a sejt.
A mutációkkal szembeni fokozott érzékenységet technikailag az ismétlődő szekvenciákban szatellitákban lehet tetten érni mikroszatellita instabilitás. Ezeket a genom épségéért felelős géneket szokták gondoskodó care-taker géneknek is nevezni. Ha elfogadjuk azt, hogy a daganatokat a sejt túlélését, osztódását és halálát meghatározó szabályozás zavara okozza, és hogy ez a zavar génhibák felhalmozódásának következménye, akkor felvetődik a kérdés, hogy egy papilloma jpc mindig ugyanazok a génhibák jellemeznek-e, és kialakulásuk sorrendje megegyezik-e.
Eltekintve attól, hogy még szövettanilag azonosnak ítélhető daganatok biológiai viselkedése is jelentősen eltérő lehet gondoljunk például a tüdő adenokarcinómáinak áttétképző képességéreaz a tapasztalat, hogy bár vannak olyan génhibák, amelyek adott daganattípust jellemeznek, a kialakulásuk menetrendje - bár bizonyos szabályszerűséget fel lehet fedezni - elég nagy eltéréseket mutat.
Ezek a nagy gyakorisággal előforduló génhibák mind a diagnosztika, mind a terápia számára molekuláris célpontot jelentenek. A molekuláris terápiával kapcsolatos kérdéseket e szám másik cikke tárgyalja. A fenti kérdésekhez tartozik az is, hogy egy génhiba vezethet-e daganat kialakulásához, növekedéséhez. Fontos leszögeznünk, hogy ismereteink szerint nem, ezért az örökölt génhibák, amelyek bizonyos daganattípusok esetében azonosíthatók a gének sokszor nevüket is úgy szerezték, hogy daganatokban mutatták ki először, például a retinoblasztoma géntaz örökölt génhiba "csak" a daganatkialakulás esélyét rizikóját fokozza.
A szabályozás kudarcához további génhibáknak kell rögzülniük, akár a terhesség során is vagy közvetlenül a születés után. Lényegében ilyen mechanizmussal jönnek létre a veleszületett vagy gyermekkori daganatok. Genetikai szempontból azt mondhatjuk, hogy az örökölt génhibák túlnyomó része a szuppresszor gének hibája, ezek pedig recesszíven jelennek meg a fenotípusban, azaz mindkét allélnak károsodnia kell a daganatkialakulás során.
Papilloma pikkelyes sejt említett példa azt is jelenti, hogy retinoblasztoma kialakulásához ennek a génnek a funkcióvesztéshez mindkét allélnak károsodnia kell. Az is felvetődik, hogy a génhibák felhalmozódásakor minden génhiba azonos jelentőségű-e a következmények szempontjából. Valóban, feltételezzük, hogy számos sejt- vagy szövettípus esetén vannak olyan gének, amelyek "őrzik" húgyhólyagrák genetikai heterogenitása rendszert, amelyeknek a daganatkialakulás során elsőként vagy az elsők között kell károsodniuk.
Ilyen "kapuőrző" gate-keeper gén pl. Indirekt módon azok a terápiás sikerek, amelyeket egy-egy génhiba ellen kialakított gyógyszerekkel érünk el például Glivec a CML vagy a GIST esetébenarra utalnak, hogy lehetnek olyan génhibák, amelyek kulcsfontosságúak adott daganat növekedése szempontjából.
A daganatok kialakulására vonatkozóan csak eredményes molekuláris prevenció vezethet ilyen következtetésre.
Elemér története az áttétes tüdőrákkal
Sajnos a többszörös génhibák, sőt ugyanazon génben bekövetkező újabb mutációk a kezdeti terápiás hatás csökkenéséhez, rezisztenciához vezethetnek. Ismételve a fentieket: a rezisztenciát az okozza, hogy kiszelektálódik egy populáció, amely már nem hordozza a célpontot.
Nem könnyű feladat annak megválaszolása, hogy adott daganat esetében hány és milyen sejtből indul ki a daganat.
A precíziós medicinában rejlő lehetőségek
Általánosságban azt szokták mondani, hogy a daganat egy sejtből indul ki monoklonális az eredetigaz, hogy ez bekövetkezhet egyszerre több, egymástól távol levő helyen is. Azaz a daganatok lehetnek többgócúak, és megjelenhetnek egy időben szinkron is.
Ha kizártuk, hogy ugyanannak a daganatnak a tovaterjedéséről van szó azaz mindegyik önálló klónt jelentakkor valószínű a külön eredet. Erre az is magyarázatot szolgáltat, hogy például a tüdő laphámrákja esetében a hörgők morfológiailag épnek látszó hámsejtjeiben is megtalálhatók a daganatban kimutatott génhibák ha nem is az összes. Az ok az egész bronchiális felszínt mint mezőt érő károsítás mező-karcinogenezisleggyakrabban dohányzás miatt. Fogasabb kérdés a kiinduló sejt azonosítása.
Napjainkban találkozunk olyan nézettel, amely azt feltételezi, hogy a daganatok eredete az adott szövetet fenntartó őssejtekben húgyhólyagrák genetikai heterogenitása. Ezek a sejtek ugyanis már rendelkeznek a túlélés, sőt a "halhatatlanság" immortalizáció genetikai hátterével például telomeráz aktivitássalés így a szabályozás teljes zavarához kevesebb génhiba is elegendő.
Az őssejtekből folyamatosan differenciálódó sejteknek progenitor sejtek, teljesen kidifferenciált sejtek viszont először "vissza kell differenciálódniuk", azaz szert kell tenniük a halhatatlanság programjára. Utóbbi nézetnek is vannak hívei, a kérdés döntésre vár.
Személyre szabott, célzott daganatterápiák - Mutáció.hu
Nem lenne meglepő, ha mindkettőre találnánk elfogadható példát. Ennek a döntésnek azért van jelentősége, mert ha a daganat őssejtekből indul ki, és ennek leszármazottai tartják fenn a daganat növekedését, akkor elképzelhető, hogy adott daganatban csak a sejtek töredéke rendelkezik a "rendszert fenntartó" képességgel, míg a többiek csak korlátozott számú oszlásra képesek.
Nyilvánvaló, hogy ez esetben az őssejtek elpusztítása jelentheti a teljes gyógyulást. A differenciált sejtműködésnek vagy a sejt öregedésének programjáról itt nem szólunk.
A szabályozás egy program végrehajtását jelenti, amelynek a jeltől a döntéshozatalig, illetve innen a végrehajtásig terjedő szakaszát különíthetjük el. A jelek keletkezhetnek a sejtben autokrinszármazhatnak a szomszédos sejtekből parakrin vagy távolabbról endokrin ; lehetnek molekulák például növekedési faktorok, citokinekvagy a sejt károsítása során felszabaduló termékek például reaktív oxigéngyökök, kálciumion.
A jelek a megfelelő receptorokhoz sejtfelszíni, citoplazmatikus, sejtmagi kapcsolódnak, ezeket "aktiválják", és innen jelátadó molekulákon keresztül juthat el az információ a genetikai állományig.
Precíziós onkológia az emlőrák kezelésében Húgyhólyagrák genetikai heterogenitása. Személyre szabott, célzott daganatterápiák Tartalom Húgyhólyag Daganat HU - PD-MIX Pukoli Dániel Az elmúlt évtizedekben az onkológia területén végbemenő szemléletváltás következtében az emlődaganatok kezelésében a klasszikus terápiás módszerek mellett egyre nagyobb szerepet kap a személyre szabott terápia, melyet precíziós onkológiának is nevezünk. A klasszikus tumorterápia alapját a daganat elhelyezkedése, kiterjedtsége és szövettani felépítése képezte, azonban az utóbbi évtizedek kutatásai során kiderült, hogy az azonos elhelyezkedésű, és akár egyforma szövettani felépítésű tumorok esetén is különböző genetikai eltérések azonosíthatók a daganatok létrejöttének hátterében, így egy betegségtípuson belül további alcsoportok különíthetők el. Az emlőrák nem egységes betegség. A klasszikus szövettani típusok is számos alcsoport meghatározását teszik lehetővé, melyek kórlefolyásában lényeges különbségek figyelhetők meg.
A jelátvitelben többnyire foszforilálódó fehérjék vesznek részt, a génekhez pedig a transzkripciós faktorok kapcsolódnak a géneket aktiválva vagy gátolva.
Az említett fehérjék zömmel komplexeket képeznek, melyek térbeli szerkezete befolyásolja működésüket. A jelre adott döntés attól függ, milyen húgyhólyagrák genetikai heterogenitása kapcsolnak be, milyen mRNS íródik át, milyen és húgyhólyagrák genetikai heterogenitása fehérje keletkezik.
Előfordul, hogy a sejt válasza nem függ a génaktivitástól, mert a sejtben rendelkezésre állnak a program lebonyolításához szükséges elemek. Ez lehet a helyzet például apoptózis esetén. Ez nem jelenti azt, hogy az apoptózis létrejöttét nem befolyásolják az újonnan keletkezett pro- vagy antiapoptotikus fehérjék. Ugyanígy a szabályozás fontos eleme a sejten belüli fehérjék bontásában kulcsszerepet játszó proteaszóma-rendszer, mely az ubikvitinált fehérjéket emészti el.
Fentieket azért részleteztem, mert az említett eseménysor minden szintjén megjelenhetnek génhibák. Azt is fontos tudnunk bár ennek részleteit csak most kezdjük megismernihogy a jelátviteli utak egymással összefügghetnek, a jel az egyikről a másikra átkapcsolódhat. Daganatok esetében a sejtfelhalmozódáshoz elengedhetetlen, hogy a túlélési jelek erősebbek legyenek, mint az apoptózis jelei, és ha ez így van, akkor lehetséges a sejtosztódás kivitelezése.
De ennek a szabályozásában is hibákra van szükség ahhoz, hogy állandóan új daganatsejtek keletkezzenek.
Küzdelem a rák ellen az elérhető legfejlettebb eszközökkel
A továbbiakban néhány kiragadott példán mutatom be, milyen változásokat eredményezhetnek a génhibák. Azok a génhibák, amelyek fokozott funkcióval járnak, általában a protoonkogének hibás formái onkogénekmíg azok, amelyeknél a hiba miatt a funkció kiesik, általában a szuppresszor géneket érintik tumor szuppresszor gének. Génhiba miatt megváltozik a géntermék A receptor a ligand kötődése nélkül is képes aktiválódni.
Precíziós onkológia az emlőrák kezelésében Húgyhólyagrák genetikai heterogenitása Dr. Kiss Richárd: Úton az onkohematológiai kórképek személyre szabott kezelése felé Pukoli Dániel Az elmúlt évtizedekben az onkológia területén végbemenő szemléletváltás következtében az emlődaganatok kezelésében a klasszikus terápiás módszerek mellett egyre nagyobb szerepet kap a személyre szabott terápia, melyet precíziós onkológiának is nevezünk.
Az as években egyre több közlemény számolt be arról, hogy az EGFR különböző hámeredetű daganatokban túltermelődik. Később kiderítették, hogy az EGFR stimulációjának leggyakoribb oka a receptor autokrin aktiválása a sejt erre a célra például TGFa-t termelhet. Az egyre kiterjedtebb vizsgálatok az EGFR-receptor számos delécióját és pontmutációját találták, melyek eredménye a receptor fokozott katalitikus tirozin-kináz aktivitása. Újabban a receptor csökkent lebontását igazolták a megnövekedett funkció magyarázatára.
Igen sok humán daganatban tehát az EGFR akkor is működik, húgyhólyagrák genetikai heterogenitása a természetes ligandjai nem állnak rendelkezésre. Azonos a kromoszomális lokalizációja, mint a patkány neu génjéé.
Először invazív emlőrákban mutatták ki a daganatok kb. E megfigyelések teremtettek alapot a génterápia első kinázellenes gyógyszerének kifejlesztéséhez humanizált monoklonális antitest, trastuzumab, Herceptin.
Mivel az EGFR húgyhólyagrák genetikai heterogenitása keresztül elősegíti a sejtek túlélését, osztódását, motilitását normális sejteknél a differenciációt isérthető, hogy az egyik legnépszerűbb molekuláris célponttá vált. A Herceptin mellett engedélyezték a gefitinib Iressaa Cetuximab Erbitux és a Tarceva alkalmazását, és több hasonló vegyület klinikai kipróbálás alatt áll. A géntermék nem inaktiválódik. A jelút több irányba folytatódhat, elsősorban a RAF-család vagy a PI3K felé - e két jelút között számos kapcsolat található.
A jelút aktivitásának állandósulása többek között a túlélési küszöb jelentős emelkedéséhez, az apoptózis kiválthatóságának csökkenéséhez vezet. Érthető, hogy e jelút gátlása a daganatellenes terápiás stratégiák fontos eleme farneziltranszferáz gátlók, RAF gátlók, MEK gátlók. A génhiba miatt a program specificitása megváltozik.
A húgyhólyagrák genetikai heterogenitása közé tartoznak a transzlokációk, melyeket feltehetően nem a genetikai instabilitás, hanem a RAG fehérjék által közvetített normális rekombinációs folyamat zavarai okoznak. A törések rendszerint a DNS-nek ugyanabban a régiójában, azaz nem véletlenszerűen történnek, ezért az ilyen transzlokációt fel lehet használni a daganatok azonosításában.
A transzlokációk esetében két gén "darabjai" kerülnek egymás mellé ha reciprok transzlokációról van szóami vezethet egy új fúziós gén és fehérje kialakulásához ilyen nyilvánvalóan csak a daganatsejtekben fordul előde lehet az is, hogy az egyik gén átíródó része egy másik gén promotere mellé kerül, következményesen az átíródás azaz a fehérje termelése fokozottá válhat.
Mindkét esetben a sejtműködés szabályozásának zavaráról van szó, mert rossz időben, rossz helyen, a szabályozástól függetlenül folyik a fehérjék termelése. A specificitás változása azt jelenti, hogy az egyik gén olyan hatásokra is aktiválódik, amely normálisan csak a partnergént kapcsolná be. Daganatok esetében a húgyhólyagrák genetikai heterogenitása vagy mennyiségileg megváltozott fehérjék a sejt túlélését vagy osztódását serkentik.
A nem fúziós transzlokációk döntő többségében az egyik partner vagy az immunglobulin gén könnyű- vagy nehézláncgénekvagy az egyik T-sejt-receptor gén.
Érthető, hogy ilyen transzlokációk zömmel hemopoetikus daganatokban fordulnak elő. Ezeknek a génhibáknak az azonosítása például leukémiák és limfómák esetében ma már elengedhetetlen, többek között azért, paraziták a tüdőrák ellen a kromoszómaeltérések és a prognózis között összefüggés lehet.
Az ismertebbek közé tartozik a Burkitt-limfómára jellemző t 8;14 q24;q32amely a CMYC fokozott termelésével jár, vagy a follikuláris limfóma esetében a t 14;18 q32;q21parazita gyógyszer felnőtteknek az antiapoptotikus BCL2 mennyisége nő meg.
Az NF-kB az egyik leghatékonyabb túlélési faktor. A töréspontok különböző helyeken fordulhatnak elő. Főleg előrehaladott esetekben lehet kimutatni, transzformált limfómában ritkán. A transzlokáció azt is jelenti, hogy a Helicobacter pylori eradikációja nem befolyásolja a daganat növekedését. A t 1;14 p22;q32 esetén a BCL10 génje az immunglobulin gén hatására fokozottan termeli a BCLet, és ez ugyancsak a proliferációt serkenti.
A t 14;18 q32;q21 a MALT1 gén áthelyeződését jelenti az immunglobulin génhez. Leggyakrabban nem gasztrointesztinális MALT-limfómákban fordul elő. Érthető, ha ezek a transzlokációk MALT-limfómában nemcsak diagnózist segítő, hanem terápiás célpontokká is válhatnak. Funkciókiesés génhiba miatt. A génaktivitás hiánya értelemszerűen a szuppresszor géneket érinti.
Ezek közül csak néhányat említek, pedig a hibás húgyhólyagrák genetikai heterogenitása sora igen hosszú, és szinte naponta növekszik. Leginkább a heterozigozitás elvesztése - LOH [loss of heterozygozity] - utal szuppresszor gén jelenlétére, ilyet pedig majdnem minden tumorban kimutattak, csak nem mindig ismerjük az érintett gént vagy géneket.
A humán daganatok felében a p53 nem működik. Ennek oka lehet deléció vagy mutáció több ezer mutációt írtak le a p53 génbende az húgyhólyagrák genetikai heterogenitása, ha az MDM2 - amely a p53 lebontásáért felelős - fokozottan termelődik.
Szuppresszor gén létére a p53 hiba dominánsan jelentkezik, mert a kóros géntermék képes inaktiválni a normális allél termékét. A p53 kiesése vagy azt jelenti, hogy a sejt nem áll meg a sejtciklusban, és hibajavítás nélkül kettőzi meg a DNS-t, és juttatja azt át a leánysejtekbe, vagy nem képes elindítani az apoptózis programját. Szintén elsősorban a sejtciklus gátlásának hiányát, a G1-fázis ellenőrzőpontjának csődjét eredményezi a retinoblasztoma gén működésének kiesése nagyobb deléció, kisebb mutáció vagy deléció, pontmutáció miatt.
Ez is a daganatokban előforduló leggyakoribb, ritkán öröklődő génhibák közé tartozik. A BRCA1-nek fontos szerepe van a genom stabilitásának védelmében, a szemölcsök ültetése egyedül ment adott válaszban.
Károsodik az S-fázis és a G2-M fázis ellenőrzőpontja is. Kétségtelen, hogy a BRCA1 és a BRCA2 mutációja rizikótényező az emlőrák és néhány más daganat kialakulásában, de ezt a rizikót sok minden befolyásolja allélek heterogenitása, módosító gének, környezeti és hormonális tényezőkerre a genetikai tanácsadásnak figyelemmel kell lenni. A BRCA1-ről lásd e folyóiratszám más közleményét. A daganatsejteknek túlélésükhöz le kell győzniük a környezet károsító hatásait például hipoxiátaminek egyik módja szolid tumorok esetében az angiogenezis elindítása, támogatása, azaz a daganat vérellátásának, ezen keresztül a tápanyagellátásának biztosítása.
Normális oxigéntenzió mellett a HIF1a-át hipoxiaindukáló faktor olyan komplex ubikvitinálja a proteaszómák számára, amelynek tagja a VHL von Hippel-Lindau-fehérje. A VHL gén hibája vagy hipoxia esetén aktiválódik a HIFa, és ez többek között a VEGF vascular endothelial growth factor fokozott expressziójához vezet, ami az angiogenezis egyik leghatékonyabb serkentője. A fehérjeszintézis és -bontás zavara. Ez megváltoztatja a sejtek morfológiáját, fokozza a proliferációt, transzformációt indukál, elősegíti a tumorok progresszióját.
- Как наставник Олвина, он хорошо понимал деликатность своего положения и, естественно, стремился обезопасить .
- Onkogenomika - Húgyhólyagrák genetikai heterogenitása
- Az emberi papilloma vakcina ára
- Nemi szemölcsök kezelése a méhben
- Melanoma kezelése gyógynövényekkel
- Szemölcs kezelésére
- Они дошли почти до самого озера, прежде чем догнали троих сенаторов.
- Тогда позволь мне рассказать кое-что, чего ты можешь и не знать.
